基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠亦同小肠素（Incretin）是一类在食物营养物质性刺激下，由肾脏内增生细胞氘制备增生的代谢，可通过亦同进β细胞氘的代谢增生、减缓α细胞氘不适当的小肠升麦芽糖素增生、延缓胃排空及减缓皮质醇等多个简而言之投身于机体高血压稳态缓冲。

在只不过的十年里，基于肠亦同小肠素的用药本品，以外小肠高高血压素样氨基酸 1（GLP-1）细胞氘表征减缓和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抗病毒，提升了对 2 M-肾病的整体而言管理。现今的用药选项以外长效 GLP-1 细胞氘表征减缓、GLP-1 N-和为基础代谢以固定分之一组合的混和静脉注射以及静脉植入的可近十年输注 GLP-1 细胞氘表征减缓的微M-渗透阀门。

并期望，静脉注射或诱发 GLP-1 N-有或许被选为现实。此外，静脉注射亦同 GLP-1 增生剂如通过 G 细胞氘内胺细胞氘表征、氘法尼醇 X 细胞氘表征（FXR）以及 G 细胞氘内胺胆汁酸其所答细胞氘表征（TGR5）现今仍在科学研究下一阶段。

GLP-1 与其它循环系统代谢如 YY 氨基酸、小肠高高血压素、胃泌素、依赖性亦同代谢（GIP）、肠亦同小肠酶氨基酸、小肠泌素，血管壁活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶其所答氨基酸（PACAP）的混合或许降低 GLP-1 减小高血压和肥胖的振荡。基于肠亦同小肠素用药在其它领域的其所用也受到愈加多的关注，如 1 M-肾病、麦芽糖生物合成反常、成年人、多囊卵巢囊肿、非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和非酒精性油脂肝病（NASH）、甚至神经性癌症出血等各个方面。

因此，在并期望几年基于肠亦同小肠素的用药或许未必局限于 2 M-肾病。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「并期望 50 年」活动评论复刻版里的一篇，以庆祝 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同小肠素用药的「世间和今生」

基于肠亦同小肠素用药的演进是降麦芽糖一新本品为基础科学研究更为成功且极强代表性的例子。在体液科学研究里发掘出，静脉注射和肌肉药剂后代谢增生的降低量各不相同，随后发掘出这一现象的情况是肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。科学研究者制备和制备了这些氨基酸代谢并通过肌肉药剂至 2 M-肾病症状，由此发掘出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。日后，DPP-4 抗病毒被断定为提高催化作用 GLP-1 的有效简而言之。

今天，有各不相同类M-的 DPP-4 抗病毒可以采用，尽管其结构上和药代流体动力学有所相异，但这些中间体的药效学属性和诊断大体相似。各种 GLP-1 N-已采用各不相同的延长模式（如绑定、油脂酸侧链、共价胺大分子以及制备基于微球的缓效静脉注射）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要操纵餐后高血压）和长效（24 星期具备活性、主要操纵；也高血压及减少餐后高血压波动）两种静脉注射。各不相同 GLP-1 N-和 DPP-4 抗病毒的属性使得基于肠亦同代谢的用药不够为个性化。

基于肠亦同小肠素用药的无疑：现今必需注意到的

GLP-1 细胞氘表征减缓领域可能的演进主要集里在长效静脉注射（即每周或不够长时长药剂一次）和不够加便捷的给药系统会及药剂笔电源。现今，各种一周一次 GLP-1 细胞氘表征减缓仍未被导入或处于诊断测试下一阶段。鉴于其用药窗狭窄，定义为降麦芽糖效用和胃肾脏副发挥作用密切关系的连续性，相比现有的中间体，并期望的长效 GLP-1 细胞氘表征减缓得益于治果而副发挥作用减少似乎不太或许。

其它以外静脉植入的微M-渗透阀门，必需连续 6 个月或不够长时长释放艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 N-和为基础代谢以固定分之一混和的组合剂。这种混和静脉注射与个别中间体相比优势在于整体而言上能不够好地操纵麦芽糖化血红细胞氘内（HbA1c）且较 GLP-1 细胞氘表征减缓单药用药呕吐副发挥作用出一新现率不够低。

与开发长效中间体/静脉注射的演进趋势相比其所，亦同使思索其用药潜力甚至短效 GLP-1 N-对于操纵餐后高血压也将被选为首选。并期望中间体的半衰期较短效静脉注射不够短非常少 1 ~2 h，这些中间体或许作为长效 GLP-1 细胞氘表征减缓或N-对为基础代谢用药的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是呕吐和发烧的出一新现率不够高。现今，一周一次的静脉注射 DPP-4 抗病毒也正要科学研究里。

基于肠亦同小肠素用药的无疑：现今还并未注意到的

给药的一新简而言之

肌肉药剂 GLP-1 必需非常少非常少使高血压恢复正常，且 GLP-1 N-极强极强的降高血压振荡，但皮射仍不用使许多症状高血压恢复正常。经过DPP-4 抗病毒用药，HbA1c

其它给药工具以外：诱发静脉注射，但肺里 GLP-1 的均匀分布增殖振荡或许限制这种工具；食道或口腔给药，只不过仍未有所思索，但不太或许在诊断实践里其所用；GLP-1 直接转入体液肺脏（如腹膜或肌肉药剂）的给药简而言之在并期望或许能够亦同使思索。

提高催化作用 GLP-1 增生是并期望值得思索的手段。现今针对肾脏 L 细胞氘 G 细胞氘内胺细胞氘表征（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段意味著必需操纵高血压，但操纵高血压有效的中间体人身安全性再加。其它选项以外营养可不负荷，主要是细胞氘内质成分。事实上，减肥出院催化作用 GLP-1 浓度降低了约 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激催化作用 GLP-1 增生的理论依据，但是现今还并未发掘出理想的性刺激 L 细胞氘增生 GLP-1 的工具。

可以想象，在并期望 50 年，基因用药或许超越一个应用领域的诊断其所用准确度。通过基因用药关键技术，小肠高高血压素原通过基因用药关键技术（如透过腺病毒）移转到到其它类M-的细胞氘或许会所致催化作用 GLP-1 增生激增。

GIP 细胞氘表征减缓和拮抗剂

由于其必需提高餐后性刺激代谢增生的生理反应发挥作用，GIP 已被指出作为一个潜在的降麦芽糖本品。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-肾病症状里亦同代谢增生发挥作用未必引人注意，甚至有报导 GIP 必需降低小肠高高血压素准确度。在高高血压动物模M-里，化学修饰的 GIP N-极强一定的降高血压振荡，但并并未在 2 M-肾病症状里开展测试。

同时，在犬科模M-里，GIP 拮抗剂必需提升小肠岛情感正当成年人演进，但比方说地，这类化物也尚并未在肾病或成年人症状里开展测试。鉴于 GIP 在亦同进代谢增生和油脂沉积各个方面共存部份比如说的振荡，我们不用肯定 GIP 细胞氘表征减缓或拮抗剂能发挥用药发挥作用。

双/氘酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类代谢也有降麦芽糖发挥作用。在动物模M-里，其所答小肠高高血压素细胞氘表征必需提升成年人和代谢抵挡。虽然 GIP 和小肠高高血压素在 2 M-肾病和成年人症状里的诊断用药里似乎并并未发挥出一新足够的证词，但在不久的将来这些代谢与 GLP-1 联用或许被选为一种一新的用药手段。通过显现出混和氨基酸，各种细胞氘表征可以氘酸其所答或阻断。如胃泌酸缓冲素不非常少能其所答 GLP-1 也能其所答小肠高高血压素细胞氘表征。混和氨基酸的制备使本品对各不相同细胞氘表征的张力最小化。

三重减缓可发挥作用于 GLP-1、GIP 和小肠高高血压素细胞氘表征。意味著来说，联合氨基酸的发挥作用无论如何不错，然而，由于个体代谢发挥作用的复杂相对以及每种氨基酸副发挥作用的叠加，修正混和氨基酸结构上使肥胖和高血压操纵超越最佳效用仍极强一定的再一。另外的一个再一是诊断前科学研究向诊断科学研究的过渡，由于共存亚种的相异，在体液里能够修正与各不相同细胞氘表征张力密切关系的连续性以超越最佳效用。

来自肾脏的其它本品用药内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的极强肠亦同小肠素发挥作用的代谢，其它肾脏举例的物质也投身于了麦芽糖和能量稳态缓冲，从而被选为并期望的用药内源性。如举例于 L 细胞氘的代谢氨基酸 YY（PYY）极强极强的减缓皮质醇的振荡，或许为用药成年人和 2 M-肾病提供者另外的简而言之。比如说，由胃ε细胞氘增生的生长素，必需亦同进无助。

因此，拮抗生长素的发挥作用或许被选为减小肥胖的有效手段。其他循环系统代谢，如胃泌素、小肠泌素、胆囊收缩素、血管壁活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶其所答氨基酸在生理反应浓度下可以性刺激代谢增生。因此，意味著这些代谢可以用于 2 M-肾病的用药。

可能有科学研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度降低和高血压提升有关，或许是通过介导肾脏内增生 L 细胞氘的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些细胞氘表征也或许被选为通过降低 GLP-1 的增生超越用药目标的潜在内源性。最后，愈加多的证词表明肾脏菌群的比如说必需严重影响小肠岛情感和生物合成。因此，缓冲肾脏细菌的分成也或许被选为并期望 2 M-肾病的用药手段。

从减肥手术用药经验里发掘出的本品用药手段

有大量 2 M-肾病症状通过外科手术使肾病消除，因此，有医生提出一新外科手术可以作为 2 M-肾病症状甚至一些强迫症成年人症状的有利于的用药手段。但考虑到介入用药围手术期的存活率高风险、渗入不良及其它肾衰竭，我们未必指出在并期望 50 年减肥手术将一直演进被选为一种应用领域其所用用药大工具。然而，现今的减肥手术必需个人兴趣此后的科学研究，即复制术后体内的的代谢发生变化情况下的本品用药手段。

到现今为止，科学研究重点在于肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1。思索减肥出院肾病消除的机制或许更进一步确定其它潜在的倾向用药手段的因素。这些机制以外循环系统代谢增生的比如说、胃肾脏渗入和胆汁酸增生以及肾脏菌群的发生变化。此外，肾脏增生的细胞氘表征，如成造血氘生长表征 19 和 21，或许介导减肥出院高血压的提升。采用分子生物学工具认出手术所致其它表征的发生变化或许会亦同使帮助提升高血压和肥胖。

基于肠亦同小肠素用药的人身安全问题

关于诱导心动过速（非常少 GLP-1 细胞氘表征减缓）的近十年人身安全性，发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和胸腔衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在高风险有数媒体报道。然而，在这各个方面数据库最后仍显示出一新良好的高风险获利比。

基于肠亦同小肠素用药的并期望可不防性

现今，基于肠亦同小肠素的用药主要局限于 2 M-肾病，但各种科学研究仍未显示出一新这些本品在其它可不防性各个方面有不够为广阔的无疑。基于肠亦同小肠素用药并期望的一个不得而知可不防性为麦芽糖耐量受损（IGT）或；也高血压受损（IFG）。有数媒体报道对于成年人和麦芽糖生物合成受损的青年人，GLP-1 细胞氘表征减缓必需可不防肾病的发生，用药时长至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提示 DPP-4 抗病毒对麦芽糖生物合成紊乱的个体有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并并未公指出真正的癌症，因而也并未基本上的本品用药指征，这也是这类青年人本品用药的主要促使。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较实际上的分类学工具在并期望能够思索。

妊娠肾病病因的青年人、多囊卵巢囊肿青年人、其它 2 M-肾病的高危青年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也或许从肠亦同小肠素用药里得利。

现今，成年人的发生和流行仍未超越了流行病的相对。GLP-1 细胞氘表征减缓可能在部份国家被准许用于用药成年人，此后也有不够多这各个方面的其所用。GLP-1 细胞氘表征减缓现有的剂量和剂M-能否减小肥胖将证明其为成年人的终身用药工具。这种用药的潜在更进一步（近十年肥胖减小、正当肾病和肾病肾衰竭以外心血管疾病壁政治事件）需在大M-诊断实验里亦同使验证。但癌症现代的青年人发挥出一新的更进一步或许未必在晚期组织损伤仍未演进到不可避免时出一新现。

可能的一些科学研究表明，可以作为 1 M-肾病症状代谢用药的辅助用药提升症状高血压操纵。这种联合用药在并期望 50 年其所该必需一直采用还将取决于在其它各个方面其所该的设计，如免疫用药或闭环代谢给药系统会。

基于肠亦同小肠素用药的各种心血管疾病壁结局的科学研究现今正要开展。如果这些科学研究结果显示有心血管疾病壁各个方面的得利，即使高血压并未引人注意相异，基于肠亦同小肠素的本品或许在心血管疾病癌症用药里其所用应用领域。然而，到现今为止已完成的心血管疾病壁结局测试并未显示出一新 DPP-4 抗病毒有引人注意的胸腔保护发挥作用，部份情况或许是科学研究设计、病人选项和测试停滞时长的局限性。近十年用药或 GLP-1 N-其所该也发挥如此从前还尚不明确。

最后，神经性癌症出血并期望或许被选为基于肠亦同小肠素用药的一个可不防性。大量的科学研究断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性癌症癌症的动物模M-里组织学和基本功能赢取提升。可能，也有媒体报道帕金森病症状的清醒和运动障碍也有所提升，从而提示基于肠亦同小肠素化学疗法在这一领域的用药潜力。

如何亦同使提高肠亦同小肠素领域短期内的科学研究？

自 GLP-1 首次断定为代谢亦同泌剂已只不过 30 年。许多微生物学的认识和用药工具来自于一些为基础科学研究。然而，有关 GLP-1 应用领域的生物学振荡里许多一新问题将在并期望赢取解答。并期望 50 年，我们决心注意到不够多基于 GLP-1 及系统会性氨基酸属性的用药工具，随着可不防性的非常少限于扩大而不再非常少限于降麦芽糖用药，根据症状的能够选项最佳的用药工具。只不过仍未出一新现了许多令人惊叹的结果，并期望一些出乎意料的发掘出或许不够加亦同进该领域的亦同使演进。

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出版人： 杨茜